İstanbul'u ele geçiren Fatih, Bizans'a ait bütün toprakları hâkimiyeti altında birleştirmek istiyordu. Böylece Bizans'ın yeniden dirilmesini önleyeceği gibi, iktisadî ve siyasî açıdan da nüfuz alanını genişletebilecekti. Öncelikle Anadolu kıyısına yakın adaları hedef alan Fatih, Bizans, Venedik ve Cenevizlilerin elindeki bu adalardan Anadolu'ya yapılan korsan akınlarının önünü kesmiş olacaktı. İkinci olarak Orta ve Doğu Akdenizdeki adalar hedef alınmıştı ki, bu adalar Fatih'in İtalya'ya yani eski Roma'ya geçişini kolaylaştıracaktı.( Nitekim Gedik Ahmet Paşa komutasındaki bir Osmanlı donanması Napoli Krallığının elindeki Otranto'yu fethetmiş ve buradan Güney İtalya'ya akınlar düzenlenmiştir.(1480) Fakat Fatih'in ölümünden sonra başa geçen II. Bâyezid, Gedik Ahmet Paşa'yı geri çağırınca, şehir savunmasız kalmış ve İtalyanlar kaleyi tekrar ele geçirmişlerdir).

1456 yılında öncelikle Çanakkale Boğazı'na hâkim olan adalardan Gökçeada (İmroz), Taşoz Enez ve Semendirek adaları ele geçirildi. Aynı tarihlerde Limni ve Midilli halkı Türk yönetimine girmek için Osmanlılara başvurmuştu. Önce Limni, ardından, uzun süren kuşatmayı müteakip Midilli (1467) ele geçirildi. Venedikliler 264 yıldır ellerinde tuttukları Ağrıboz Adası'ndan Mora ve Ege adalarındaki Türk birliklerine karşı saldırılarını yoğunlaştırmaktaydılar. Bunu önlemek maksadıyla Ağrıboz'un fethine karar veren Osmanlılar neticede 17 gün süren kuşatmadan sonra amaçlarına ulaştılar. Epir despotunun elindeki Zanta, Kefalonya ve Ayamavra gibi adalar da Fatih'in saltanatının son zamanlarında Osmanlı topraklarına dahil edilmiştir. Ancak St. Jean şovalyelerinin elindeki Rodos'a karşı girişilen birkaç muhasara neticesiz kalmıştır.

Karadeniz Politikası; Osmanlılar, Anadolu'nun büyük bir kısmını hâkimiyetleri altına almalarına rağmen kuzeyde, Karadeniz kıyısındaki bazı yerler Trabzon Rumları, Cenevizliler ve Candaroğullarının elinde bulunuyordu. Anadolu Türk birliğinin sağlanması ve ticaret güvenliği açısından bu bölgelerin ele geçirilmesi şarttı. İşte bu sebeplerle, Fatih karadan ve denizden kuvvetlerini harekete geçirdi.

1461 yılında Cenevizlilerin elindeki önemli bir üs olan Amasra teslim olmak zorunda kaldı. Seferin kendisine karşı yapıldığını sanan Candaroğlu İsmail Bey, Kastamonu'yu terk ederek Sinop'a çekildi. Bursa'ya dönerek birliklerini takviye eden Fatih, Trabzon seferine çıkarken, Sinop da dahil Candaroğullarının topraklarını savaşmaksızın ele geçirdi. Fatih'in asıl amacı 1204 yılında Lâtinlerin İstanbul'u işgal etmesi üzerine Bizans hanedanına mensup Komnenlerin ayrı bir devlet oluşturdukları Trabzon idi.

Osmanlılara vergi vermeyi kabul eden Trabzon Rumları bir taraftan Fatih'in rakibi olan Uzun Hasan ile ittifak içine girmişti. Nihayet Fatih, karadan birliklerini Trabzon'a gönderirken, bir donanma da Sinop'tan kalkarak bölgeye yöneldi. Bu sırada Uzun Hasan'ın Osmanlı ordusunu arkadan çevirebileceği ihtimaline karşı Fatih, ordusunu Sivas'ın güneyinden Yassıçemen'e çevirdi. Uzun Hasan'ın annesi Sara Hatun'un ricası üzerine Akkoyunlularla bir anlaşma yapıldı.

Anlaşmaya göre Akkoyunlular, Trabzon Rumlarına yardım etmemeyi vaat etmişlerdir. Anlaşmanın akabinde kara ve denizden Trabzon yeniden kuşatıldı. Çaresiz kalan Trabzon Hâkimi David Komnen şehri teslim etmeyi kabul etti (26 Ekim 1461). Böylece 258 yıl devam eden Trabzon Rum İmparatorluğu da tarihe karışmış oldu.

Karadeniz'in Anadolu kıyılarını tamamen hâkimiyetine alan Fatih'in bundan sonraki hedefi, önemli ticaret limanları olan Ceneviz kolonilerini ortadan kaldırarak, Karadeniz'i tam bir Türk gölü yapmak idi.

Gedik Ahmet Paşa komutasındaki donanma 1475 yılında Kefe, Azak ve Menkup iskele ve kalelerini ele geçirdi. Böylece Osmanlılar, Altınorda Hanlığı'nın zayıflamasıyla ortaya çıkan Kırım Hanlığı ile komşu oldu. Azak Kalesi'nin düşürülmesi sonucunda bazı Cenevizliler ile birlikte Kırım hanlarından Mengli Giray Han da esir edilmişti.

Mengli Giray Han'ın İstanbul'a getirilmesiyle Kırım Hanlığı Osmanlı hâkimiyetine girmiş oldu. (1478). Kırım hanları 350 yıl boyunca Osmanlıların batıya karşı en güçlü müttefikleri olarak hizmet vermişlerdir.Anadolu'da Türk Birliğinin Gerçekleşmesi; Osmanlıların kuruluş devrinden beri en ciddî rakipleri durumundaki Karamanoğulları, Fatih'in politikalarına karşı, Akkoyunlu ve Memlûklu devletlerinin desteğini sağladığı gibi, Venediklilerle de bir ittifak kurmakta sakınca görmemişlerdi. Bu düşmanca tavır üzerine Fatih 1466 yılında Karamanoğulları üzerine yürümeye karar verdi.

Beylik topraklarının büyük kısmı Osmanlıların eline geçmesine rağmen Fatih, Larende ve Silifke yörelerine çekilen Karamanoğullarına karşı mücadeleyi, Otlukbeli Savaşı'nın sonrasında da sürdürmüştür. Fakat Karaman Beyi Kasım'ın ölümünden sonra (1483) beylik tamamen oradan kalkmış olacaktır. Akkoyunlu Beyi Uzun Hasan, 1467 yılında Karakoyunlu topraklarına sahip olunca Osmanlılar aleyhine hâkimiyetini genişletmeye başlamıştı. Anadolu birliği yönündeki bu tehlike üzerine Fatih, 1473'te harekete geçti. Otlukbeli mevkiinde yapılan savaşta Osmanlılar büyük bir zafer kazandılar. Artık Akkoyunlular Osmanlılar için bir tehlike olmaktan çıkmıştı.